Innate Immune Recognition and Signaling in Drosophila and Humans

Innate immunity is highly conserved throughout the animal kingdom. A major issue in the field has been to understand how pathogenic microbes are specifically recognized by the innate immune system without the aid of recombinant antigen receptors (T-cell Receptors and antibodies). In a seminal paper sixteen years ago Charles Janeway formalized a theory of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) that would be common, immutable, conserved components of broad groups of microbes, and pattern recognition receptors (PRRs) that would be expressed by the cells of the innate immune system and would recognize these PAMPs. In the intervening years, the Toll-like Receptors (TLRs) have been found to be one major type of PRR in mammals. Humans express at least 10 TLRs, each of which recognizes different types of PAMPs. For example, TLR4 is required for recognition of LPS (endotoxin) while TLR3 recognizes dsRNA from viruses. The TLRs were discovered based on their homology to Toll, which plays a central role in recognizing and responding to Gram-positive bacterial and fungal infections in the Drosophila. The paradigm in Drosophila is slightly different in that Toll appears to function as a cytokine receptor as opposed to a PRR. In addition to the Toll dependent responses, Drosophila have a second recognition system, known as the Imd pathway, that responds to Gram-negative bacterial infection.

The Drosophila immune response lacks all aspects of adaptive immunity and relies entirely on innate immune responses. The Drosophila immune response relies on a different family of PRRs, the Peptidoglycan Recognition Proteins (PGRPs), to recognize bacterial pathogens, in particular bacterial peptidoglycan. Drosophila encode 13 PGRP genes, some of which have multiple splice isoforms. Upstream of Toll, PGRP-SA and PGRP-SD recognize Gram-positive peptidoglycan and stimulate the production of the Toll ligand Spatzle. The Imd pathway relies on two other PGRPs, PGRP-LC and PGRP-LE, to recognize Gram-negative DAP-type peptidoglycan. I will present our latest findings on the molecular mechanisms of recognition by PGRP-LC and PGPR-LE. In brief, PGRP-LC is a cell surface receptor for DAP-type peptidoglycan. PGRP-LC encodes three distinct proteins by alternative splicing and different splice isoforms are required for recognition of monomeric versus polymeric DAP-type peptidoglycan. In addition, PGRP-LE appears to function as an intracellular receptor for the recognition of monomeric peptidoglycan. The intracellular signaling pathways of the Imd and Toll pathways are highly homologous to thesignaling pathways downstream of the TLRs in mammals. All of these innate immune signaling pathways lead to the activation of NF-?B transcription factors, which are central to regulating innate immune response target genes, including antimicrobial peptide genes (in flies and mammals) and inflammatory cytokines (in mammals). In particular, the Drosophila Toll pathway is homologous to the mammalian MyD88-dependent pathway important in TLR2, 4, and 9 responses, while the Imd pathway is more similar to the MyD88-independent pathway critical in TLR3 and 4 signaling. New discoveries linking the Imd and MyD88-independent pathways will be presented.

第2回 抄録



第1回 抄録

血栓の形成には、血管を閉塞することによって出血を止めるという働きがある。止血は生命が存続するために必須の機能であり、血栓形成は重要な生体防御反応の一つと言える。一方、血栓の形成は血液循環を阻害することによって、心筋梗塞、脳梗塞などの血栓症や血栓性疾患を発症させる。血栓性疾患は、成人病あるいは生活習慣病のひとつであり、ガンと並んで現代の死因の主要なものである。従って、その予防と治療がガン克服とともに強く求められている。一方、歯周病も成人病や生活習慣病の側面をもち、最終的には歯牙の脱落に至り、QOL を損ねるため、その治療・予防法の確立は 21 世紀には必須である。歯周病の病因論については、すでに確立されているかのように考えられているが、「全身の一部としての口腔」、あるいは「成人病・生活習慣病」といった観点からの考察がまだまだ不足しているように思われる。

血栓症、歯周病ともに、その病態形成には血液循環の障害が関与しており、その基盤には血栓形成異常あるいは血液凝固異常があると考えられる。最近我々は、血管でつくられる一酸化窒素(NO)が血管内における血栓形成を抑える仕組みを明らかにした。すなわち、NOがその分子ターゲットである NSF の活性を制御することによって、血栓形成を抑えることを示した。さらに、NSFの活性を抑える複合ペプチドを用いて、血栓形成を制御できる可能性を示した。また、歯周病原菌である Porphyromonas gingivalis が産生する酵素 gingipainが血液凝固を亢進し、このことが歯周病の病因に深くかかわっていることを示すとともに、同酵素をターゲットにした新規治療薬の可能性についても検討した。  本フォーラムでは、血栓症・歯周病の病因に深くかかわる血栓形成・血液凝固異常の分子メカニズムについて解説するとともに、それらの分子をターゲットとした21世紀型の新しい治療のパラダイムを紹介する。